包裝系統(tǒng)密封性，又稱(chēng)容器密封完整性，是指包裝系統(tǒng)防止內(nèi)容物損失、微生物侵入以及氣體（氧氣、空氣、水蒸氣等）或其他物質(zhì)進(jìn)入，保證藥品持續(xù)符合安全與質(zhì)量要求的能力。包裝系統(tǒng)密封性檢查，或稱(chēng)為容器密封完整性檢查，是指檢測(cè)任何破裂或縫隙的包裝泄漏檢測(cè)（包括理化或微生物檢測(cè)方法），一些檢測(cè)可以確定泄漏的尺寸和/或位置。
注射劑包裝系統(tǒng)的泄漏類(lèi)型主要包括：1）微生物的侵入；2）藥品逸出或外部液體/固體的侵入；3）頂空氣體含量改變，例如，頂空惰性氣體損失、真空破壞和/或外部氣體進(jìn)入。
密封性檢查方法優(yōu)選能檢測(cè)出產(chǎn)品最大允許泄漏限度的確定性方法，并對(duì)方法的靈敏度等進(jìn)行驗(yàn)證。如方法靈敏度無(wú)法達(dá)到產(chǎn)品最大允許泄漏限度水平或產(chǎn)品最大允許泄漏限度不明確，建議至少采用兩種方法（其中一種推薦微生物挑戰(zhàn)法）進(jìn)行密封性研究，對(duì)兩種方法的靈敏度進(jìn)行比較研究。微生物挑戰(zhàn)法建立時(shí)需關(guān)注微生物的種類(lèi)、菌液濃度、培養(yǎng)基種類(lèi)和暴露時(shí)間等。
確定包裝系統(tǒng)的最大允許泄漏限度通?；诳茖W(xué)和風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)綜合考慮包裝組成和裝配、產(chǎn)品內(nèi)容物以及產(chǎn)品在其生命周期中可能暴露的環(huán)境。有研究表明，剛性包裝上直徑約為0.1μm的孔隙，液體泄漏的風(fēng)險(xiǎn)很??；而直徑約為0.3μm的孔隙存在微生物侵入的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于無(wú)需維持頂空氣體的剛性包裝，可采用6×10-6mbar·L/s的最大允許泄漏限度值，相當(dāng)于直徑介于0.1~0.3μm的孔隙，選擇這個(gè)保守的最大允許泄漏限度可確保較低風(fēng)險(xiǎn)的微生物侵入或液體泄漏，可不進(jìn)行用于表征漏洞尺寸的額外的微生物或液體侵入挑戰(zhàn)研究。
密封性檢查方法分為確定性方法和概率性方法兩大類(lèi)。下表列舉了常用的密封性檢查方法供參考：
類(lèi)別 | 檢測(cè)方法 | 一般適用范圍 | 文獻(xiàn)報(bào)道檢測(cè)限級(jí)別a | 定量/定性 |
概率性方法 | 微生物挑戰(zhàn)法（浸入或氣溶膠法） | 包裝必須能夠承受浸沒(méi)條件，可能需要工具限制軟包膨脹或移動(dòng)，且可用于培養(yǎng)基灌裝；常用于包裝密封性驗(yàn)證。 | 4級(jí) | 定性 |
色水法 | 必須能承受浸沒(méi)，可能需要工具限制軟包膨脹或移動(dòng)。主要適用于液體制劑。 | 4級(jí) | 定性或定量 | |
確定性方法 | 高壓放電法 | 產(chǎn)品具有一定導(dǎo)電性，而包裝組件相對(duì)不導(dǎo)電，且產(chǎn)品不易燃 | 3級(jí) | 定量 |
真空衰減法 | 具有頂空氣或充有液體的包裝 | 3級(jí) | 定量 |
a參考國(guó)內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則給出了氣體泄漏率和相對(duì)應(yīng)的泄漏孔徑尺寸的數(shù)據(jù)，對(duì)應(yīng)關(guān)系在理論上是大致相當(dāng)，而非絕對(duì)。具體數(shù)值會(huì)隨產(chǎn)品包裝、檢測(cè)儀器、檢測(cè)方法參數(shù)和測(cè)試樣品制備等不同而變化。
氣體泄漏率與泄漏孔徑尺寸關(guān)系
文獻(xiàn)報(bào)道檢測(cè)限級(jí)別 | 氣體泄漏率（std·cm3/s） | 泄漏孔徑尺寸（μm） |
1級(jí) | <1.4 × 10-6 | < 0.1 |
2級(jí) | 1.4 × 10-6 ~ 1.4 × 10-4 | 0.1 ~ 1.0 |
3級(jí) | >1.4 × 10-4 ~ 3.6 × 10-3 | > 1.0 ~ 5.0 |
4級(jí) | >3.6 × 10-3 ~ 1.4 × 10-2 | > 5.0 ~ 10.0 |
5級(jí) | >1.4 × 10-2 ~ 0.36 | > 10.0 ~ 50.0 |
6級(jí) | > 0.36 | > 50.0 |
負(fù)壓法 | 正壓法 | 真空衰減法 | |
將試樣放水中，抽真空后通過(guò)對(duì)測(cè)試物上有無(wú)氣泡冒出，或者真空還原后色水是否進(jìn)入測(cè)試物來(lái)判斷是否泄露 | 在被測(cè)物上打孔，向其中沖入氣體，并放入水中，通過(guò)觀察保壓過(guò)程中是否有氣泡冒出觀察是否有泄露點(diǎn)。 | 將試樣放入標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試腔，通過(guò)抽真空后壓力變化與標(biāo)準(zhǔn)樣壓力變化曲線(xiàn)重合性進(jìn)行判斷。 | |
優(yōu)點(diǎn) | 結(jié)果可見(jiàn) 使用廣泛 行業(yè)接受度高 |
成本低 行業(yè)接受度高
| 測(cè)試便捷快速 可溯源 可重復(fù) 無(wú)損檢測(cè) 人為因素小 靈敏度高 定量測(cè)試 |
缺點(diǎn) | 破壞性測(cè)試 主觀因素，易誤判 靈敏度低，難以判斷微孔 | 破壞性測(cè)試 測(cè)試時(shí)間長(zhǎng)，不具備可操作性 無(wú)法判斷微孔泄露 | 儀器成本高 |
總結(jié) | 真空法是常用檢驗(yàn)密封性的方法，據(jù)研究證明，雖然水分子在遇到5um的漏孔時(shí)能穿過(guò)，但是在實(shí)際檢測(cè)中會(huì)發(fā)現(xiàn)，如果遇到5um的微孔時(shí)，人員很難觀察到液體的滲入,從而產(chǎn)生誤判。而且經(jīng)過(guò)此密封測(cè)試后樣品無(wú)法再次使用。一般測(cè)試≥20um的漏孔比較適合 | 每個(gè)式樣進(jìn)行破壞性實(shí)驗(yàn)，只能進(jìn)行前期的研究用，不適用于產(chǎn)品出廠檢驗(yàn)。 | 雖然真空衰減法檢漏儀造價(jià)高，但是是目前比較有效、比較直觀、比較高效的檢漏法。而且樣品經(jīng)過(guò)檢驗(yàn)后并不會(huì)受到污染，可正常使用。最小可測(cè)的2um漏孔 |
LEAK-M真空衰減法微泄露密封性測(cè)試儀
測(cè)試原理
主機(jī)連接一個(gè)真空衰減腔，將試樣放入此測(cè)試腔內(nèi)抽真空，試樣內(nèi)外有壓差，氣體通過(guò)漏孔進(jìn)入真空衰減腔和主機(jī)，主機(jī)利用壓力傳感器和差壓傳感器監(jiān)測(cè)測(cè)試腔內(nèi)的真空度變化，通過(guò)真空度變化量來(lái)判斷試樣是否合格。
LEAK-02 微生物挑戰(zhàn)法密封性試驗(yàn)儀
■測(cè)試原理
微生物挑戰(zhàn)法，又叫微生物侵入試驗(yàn)法，是一種較為常見(jiàn)的密封完整性測(cè)試方法，通常與模擬灌裝同時(shí)進(jìn)行。通過(guò)按照模擬灌裝驗(yàn)證方案進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝，然后進(jìn)行壓塞軋蓋后，目檢合格，經(jīng)已驗(yàn)證的滅菌柜滅菌后，將容器密封面浸入到高濃度的菌液中，使樣品容器內(nèi)的培養(yǎng)基充分接觸封口內(nèi)表面，樣品的頸部及封口的外表面應(yīng)浸泡在菌懸液中，浸泡一定時(shí)間后取出，定期培養(yǎng)后檢查是否有微生物侵入，以確定容器密封系統(tǒng)的完整性。同時(shí)，需要做陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)，確認(rèn)培養(yǎng)基的促生長(zhǎng)能力。
