無(wú)菌藥品在使用前的無(wú)菌保證，是藥品管理法規(guī)的要求。因此，必須有容器完整性（Container Closure Integrity-CCI）的驗(yàn)證和監(jiān)測(cè)，以確保在無(wú)菌藥品生產(chǎn)，質(zhì)控，運(yùn)輸和儲(chǔ)存，乃至產(chǎn)品有效期的整個(gè)生命周期過(guò)程中，產(chǎn)品不受微生物的污染，確保病人用藥安全。
目前各個(gè)國(guó)家的藥政法規(guī)，都有提供容器完整性CCI的測(cè)試方法，但是沒(méi)有提供具體細(xì)節(jié)，指導(dǎo)如何合理的選擇方法，及評(píng)價(jià)一個(gè)無(wú)菌藥品包裝系統(tǒng)( Container Closure System-CCS)的完整性。
測(cè)試方法簡(jiǎn)介和選擇依據(jù)
根據(jù)USP通則<1207>，將容器密封完整性測(cè)試的檢測(cè)方法分成確定性和概率性兩種類型。確定性檢測(cè)方法包括：高壓泄漏檢測(cè)法，激光頂空分析，氦氣泄漏測(cè)試，質(zhì)子流法，壓力衰減法，真空衰減法，和Corona電極放電法。概率性檢測(cè)方法包括：氣泡發(fā)射法，色水法，和微生物挑戰(zhàn)法。
每個(gè)方法有其不同的靈敏度以及選擇參考點(diǎn)。制藥企業(yè)需要把包裝系統(tǒng)CCS作為藥品開發(fā)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性之一，用質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念，在藥品設(shè)計(jì)到生產(chǎn)的整個(gè)生命周期內(nèi)，基于不同階段藥品有不同的應(yīng)用目的，選擇合適的CCIT方法。
在選擇CCIT方法的時(shí)候，必須充分理解內(nèi)包裝的材料特點(diǎn)，制作工藝參數(shù)，和操作中的控制方法。此外，對(duì)于容器密封性的可接受標(biāo)準(zhǔn)，在不同的產(chǎn)品發(fā)展階段也會(huì)有所不同。
在選擇一個(gè)合適的容器完整性測(cè)試CCIT方法的時(shí)候，需要考慮以下因素：
方法的既定用途，即，用于包裝系統(tǒng)的開發(fā)和確認(rèn)，還是商業(yè)生產(chǎn)階段的過(guò)程控制或驗(yàn)證，還是穩(wěn)定性測(cè)試；
包裝系統(tǒng)開發(fā)前的認(rèn)知，即，是開發(fā)該產(chǎn)品和包裝系統(tǒng)，還是改進(jìn)一個(gè)新產(chǎn)品的包裝系統(tǒng)；
包裝系統(tǒng)的形式，即，小玻璃瓶，注射器，藥品和醫(yī)療器械的復(fù)合制劑，還是靜脈點(diǎn)滴用袋子；
包裝系統(tǒng)的材料，是延展性材料，玻璃，還是高分子聚合物
藥品的類別，即，液體制劑，凍干粉制劑，小分子產(chǎn)品，還是大分子產(chǎn)品，水相制劑，溶劑制劑，還是油相制劑，產(chǎn)品導(dǎo)電性如何，產(chǎn)品黏度，頂空氣體的組成，常壓，還是真空包裝，或是過(guò)壓包裝；
測(cè)試時(shí)間長(zhǎng)短的考量；
要求的方法靈敏度；
樣本做人工泄漏的可行性和人工泄漏方式
用于專屬研究的樣本量；
樣本制備的考量，以及樣本制備帶來(lái)的潛在風(fēng)險(xiǎn)，比如需要移除標(biāo)簽，或需要排空小瓶，或需要清潔小瓶。
方法及優(yōu)缺點(diǎn)
(1）高壓泄漏檢測(cè)法
這是一種確定性的泄漏測(cè)試方法。高壓電檢漏是基于定量的電導(dǎo)測(cè)試，要求容器內(nèi)灌裝的液體有一定的電導(dǎo)率，在待檢品上外加高壓電，泄漏點(diǎn)的存在導(dǎo)致樣品電阻的下降，從而導(dǎo)致電流的突躍，當(dāng)然這個(gè)電流應(yīng)該大于預(yù)先確認(rèn)的方法檢測(cè)閾值（通過(guò)/失敗判定的靈敏度）。
| 該方法的優(yōu)點(diǎn) | 該方法的缺點(diǎn) |
| 不需要破壞樣本 | 只有通過(guò)/失敗兩種結(jié)果，沒(méi)有定量的結(jié)果 |
| 可以做到在線測(cè)試 | 藥品本身的電導(dǎo)應(yīng)該大于包裝材料的電導(dǎo) |
| 高速的測(cè)試 | 有可能破壞到產(chǎn)品（比如引起蛋白質(zhì)的降解） |
| 不需要測(cè)試前的樣品制備 | 制劑液體必須不是易燃液體 |
| 其準(zhǔn)確性獨(dú)立于員工的操作技能 | 測(cè)試過(guò)程會(huì)產(chǎn)生臭氧 |
| 在常壓下測(cè)試 | 對(duì)于特定的包裝系統(tǒng)，需的固定裝置 |
| 電極必須離泄漏點(diǎn)在一定的距離內(nèi) | |
| 藥品液體需要和泄漏點(diǎn)接觸或者非?？拷?/td> | |
| 產(chǎn)品堵塞泄漏孔會(huì)導(dǎo)致測(cè)試結(jié)果不準(zhǔn)確 | |
| 不適用于凍干粉制劑產(chǎn)品 |
(2）激光頂空分析
這是一種確定性的泄漏測(cè)試方法。激光法是通過(guò)監(jiān)測(cè)容器頂空壓力、水汽和頂空氧變化來(lái)判定容器的完整性，原理是發(fā)射的激光穿透容器頂空，容器頂空的水汽和氧對(duì)激光有吸收，激光吸收量和對(duì)應(yīng)的物質(zhì)含量成正比。頂空水汽的吸收峰寬度和頂空壓力成正比，因此可以通過(guò)頂空水汽的吸收峰寬來(lái)獲得頂空壓力。
| 該方法的優(yōu)點(diǎn) | 該方法的缺點(diǎn) |
| 不需要破壞樣本 | 包裝容器必須是透明的 |
| 可以做到定量測(cè)試 | 需要在包裝瓶的頂空有可以改變的氣體環(huán)境 |
| 可以做到在線測(cè)試 | 需要頂空部位有一定的空氣體積供于檢測(cè) |
| 高速率的測(cè)試 | 在探測(cè)小尺寸的泄漏上，會(huì)延長(zhǎng)測(cè)試的時(shí)間 |
| 變更設(shè)備的部件時(shí)需要包含所有不同的尺寸和型號(hào) |
(3）真空衰減法
這是一種確定性的泄漏測(cè)試方法。真空衰減法是將包裝容器置于專門的測(cè)試腔體內(nèi)，對(duì)測(cè)試腔體抽真空，容器內(nèi)外壓差使得容器內(nèi)部氣體通過(guò)漏孔泄漏進(jìn)入測(cè)試腔體，主機(jī)壓力傳感器監(jiān)測(cè)到壓力的變化，將壓力變化值和參考值做比較，壓力增大說(shuō)明存在泄漏，以判定容器密封完整性是否格。此方法的測(cè)試步驟包括：抽真空、保壓和測(cè)試。
| 該方法的優(yōu)點(diǎn) | 該方法的缺點(diǎn) |
| 不需要破壞樣本 | 儀器昂貴，每種包裝系統(tǒng)需要特定的儀器腔體 |
| 可以做到在線測(cè)試 | 產(chǎn)品堵塞泄漏孔的情況下會(huì)檢測(cè)不出泄漏 |
| 高速率的測(cè)試和產(chǎn)出 | 真空腔體的準(zhǔn)備至關(guān)重要（濕度會(huì)影響測(cè)試結(jié)果） |
| 測(cè)試不會(huì)影響生產(chǎn)進(jìn)度 | |
| 有ASTM方法可供參考（ASTM-American Society for Testing and Materials） | |
| 可適用于液體和凍干粉的制劑 | |
| 可應(yīng)用于有色包裝瓶和貼好標(biāo)簽的包裝瓶檢漏 |
結(jié)論
隨著修訂版USP<1207>的執(zhí)行，對(duì)于包裝容器密封性測(cè)試（CCIT）會(huì)有更多深入的調(diào)查，生產(chǎn)無(wú)菌制劑的企業(yè)需要符合不斷發(fā)展的法規(guī)期望。對(duì)于CCIT的測(cè)試方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)，目前行業(yè)給予企業(yè)一定的靈活性。正如上述討論，每個(gè)方法都有其優(yōu)缺點(diǎn)和適用性，市面上的測(cè)試儀器也有其各自的優(yōu)缺點(diǎn)，因此，制藥企業(yè)有責(zé)任根據(jù)產(chǎn)品自身的特點(diǎn)和產(chǎn)品的不同發(fā)展階段，采用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法，選取并驗(yàn)證合適的檢漏測(cè)試方法，并建立泄漏的可接受標(biāo)準(zhǔn)。
真空衰減法密封性檢測(cè)儀器介紹
濟(jì)南眾測(cè)機(jī)電設(shè)備有限公司研發(fā)生產(chǎn)的微泄漏密封測(cè)試儀LEAK-M用于檢測(cè)微小漏孔，尤其是廣泛用于醫(yī)藥包裝產(chǎn)品的完整性檢測(cè)，可檢測(cè)產(chǎn)品包括泡罩包裝產(chǎn)品、 預(yù)灌封、液體西林瓶、凍干粉西林瓶及其他液態(tài)灌封包裝等，也稱為微泄漏密封測(cè)試儀、微泄漏密封檢測(cè)儀和微泄漏密封試驗(yàn)儀等。廣泛應(yīng)用于藥品生產(chǎn)廠家，藥包材生產(chǎn)廠家、質(zhì)檢系統(tǒng)、第三方檢測(cè)機(jī)構(gòu)、大中專院校、科研院所等單位。
微泄漏密封測(cè)試儀
微泄漏密封測(cè)試儀利用真空衰減原理判斷試樣是否泄漏，檢測(cè)儀器采用雙傳感器技術(shù)檢測(cè)時(shí)間和壓力的變化，將微泄漏密封測(cè)試儀連接到一個(gè)特別設(shè)計(jì)用來(lái)容納需要被測(cè)試的包裝的測(cè)試腔，包裝被置于要被抽真空的實(shí)驗(yàn)腔內(nèi)進(jìn)行檢測(cè)。
